エンジンは、バンク角90°を持つ水冷V型10気筒エンジン。アルミ鋳造製のシリンダーブロックは、アウディ製のものとベースは同じ。重心を下げるため広いバンク角度を採用しているが、等間隔燃焼を実現するためにクランクピンを18°オフセットしている。排気量は5Lであり、1L当たり100psとなる500psを発生している。ボア×ストロークが82.5mm×92.8mmというロングストローク仕様であるため、低回転域のトルク特性に優れている。ロングストロークではあるがレッドゾーンは8,200rpmからとなっている。2006年モデルより排気系の見直しで520psへと出力が向上した。

エンジン搭載形式はミッドシップだが、これだけの出力になると2輪駆動ではトラクション確保が困難である為、その理由から4WDシステムが採用されている[1]。本車種における4WDシステムは、低重心化も兼ねてエンジンとともに構造限界まで下げた状態で搭載されている。また複雑な制御で知られるアウディ製クワトロシステムではなく、シンプルなセンターデフ式で、ビスカスカップリング式LSDを使用しており、この点はディアブロに準じる基本構成となっている。

ボディは発売当時からアウディ製のアルミスペースフレームで構成されている[2]。ボディ単体での重量は250kgと軽量である。総車体重量は1,430kgと公称されている。ランボルギーニ伝統の低い全高は受け継がれており、全高は1,160mm[3]。

本車は、ドアに関しては日常使用の使い勝手を向上させる為と言う理由からシザードアにはせず一般的な前ヒンジの横開きドアを採用した。また、2005年モデルよりフロント部車高を少し上昇させることが可能となっている（日本仕様では標準装備）。このシステムは油圧式であり、車高を上げた状態でも70km/hで走行でき、またタワーパーキングへの入庫が可能となっている。

2008年にマイナーチェンジが行われ、ランボルギーニ伝統の「LP」が付けられた「LP560-4」が発表された。フロントバンパー、ライト、ボンネット、リアバンパー、リアコンビネネーションランプの変更。リアフェンダーダクトの廃止。これにより、5.2L直噴エンジン（最高出力560ps/55.1kg·m）、1,420kg、4WDのスペックとなり、ドイツ国内では2009年のベストスポーツカー賞を受賞した。なお、この2009年仕様エンジンは親会社であるアウディのスペチアーレ「R8 5.2LFSI」にも採用されている。

2010年3月のジュネーブショーにてサーキット走行向けのモデルである「LP570-4Superleggera」が発表された。これは570psエンジン、1,340kg（アルミ&カーボンボディ仕様）となっている。

2013年11月に、ランボルギーニ史上最多となる総生産台数14,022台で生産を終了した[4]。販売台数もランボルギーニ史上最多、売り上げ額も最大を記録した。車体パーツをカーボンファイバーに置き換え、車重をノーマルより100kg軽量化（1,330kg）し、吸排気系の見直しにより出力を10psアップの530psとした限定モデル。なお、スーパーレジェーラとはイタリア語で超軽量の意味。パワーウェイトレシオは2.5kg/psで、発表された0－100km/h加速は3.8秒、トップスピードは315km／hとされる。オプションとして大型カーボンリアウイングがあり、ノーマル仕様に装備されている非可動式リアウイングとは選択式。